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肢端肥大症

摘要:[拼音]:zhiduanfeidazheng [英文]:acromegaly 垂體前葉細胞慢性過度分泌人生長激素 (hGH)所致的內分泌疾病。臨床表現垂體腺瘤壓迫症狀,全身軟組織、骨骼及內臟增生肥大,物質代謝紊亂。若hGH分泌過多發生於青春期...


[拼音]:zhiduanfeidazheng

[英文]:acromegaly

垂體前葉細胞慢性過度分泌人生長激素 (hGH)所致的內分泌疾病。臨床表現垂體腺瘤壓迫症狀,全身軟組織、骨骼及內臟增生肥大,物質代謝紊亂。若hGH分泌過多發生於青春期前骨骺未融合時,骨骼過度生長,臨床表現以身材高大為特徵的巨人症;若發生於青春期後骨骺已融合時,骨骼增寬變厚,臨床上以特殊面貌及肢端肥大為特徵,稱肢端肥大症。本病患病率佔垂體瘤的第2位,以20~50歲發病最多,男女比例大致相等。多數病例是非家族性的。綜合臨床表現、血 hGH水平、抑制試驗及影象學檢查可診斷此病。採用經蝶途徑手術和(或)垂體放射治療,半數以上患者可治癒。晚期患者因垂體靶腺功能減退、代謝紊亂、糖尿病、高血壓及心臟併發症等可致較正常人為早的死亡。

病因

尚不完全清楚。原發性垂體性肢端肥大症者,垂體前葉有功能自主的生長激素(GH)細胞腺瘤或GH及泌乳素 (PRL)細胞混合腺瘤。繼發性下丘腦性肢端肥大症者,下丘腦分泌調節 hGH的激素有功能障礙,即分泌過多的生長激素釋放激素(GHRH)和(或)分泌過少的生長抑素。

臨床表現

主要表現以下症候群。

hGH過度分泌症候群

hGH促進生長的基礎是它能促進機體各系統的合成代謝,氮、鉀、鈉、鈣及磷的代謝趨向正平衡,蛋白質、核糖核酸及去氧核糖核酸的合成增加,最終使細胞數目增多。

hGH使面板及結締組織增生,間質內含透明質酸的基質堆積,膠原沉積。由於病情進展緩慢,常在晚期方發現容貌改變及鞋帽尺寸增大,患者面板增粗變厚,額面多皺紋,頭皮呈回狀鉤,耳鼻增大,脣厚突出,舌肥大致仰臥時阻塞氣道而有睡眠呼吸暫停,手掌肥厚如鏟,足成平底。此外,體毛增多,皮脂腺及汗腺分泌增強而有多汗及體臭,面板有無蒂的小纖維瘤或上皮結節。

骨骺未閉合患者, hGH促使骨生長加速致身材高大,動作笨拙,但各部比例正常,若患者骨骺已關閉,hGH使膜化骨形成增加,骨皮質增厚,骨嵴及肌肉附著點明顯,顱骨內外板及板障增厚,額竇及乳突蜂房過度氣化,上頜竇及篩竇增大。患者前額增長,眉弓外突,顴骨突出,枕外粗隆隆凸,下頜骨髁有軟骨化骨形成,骨延長增厚,下頜角由直角變為鈍角,牙齒間隔稀疏,上下牙咬合錯位,咽喉及鼻竇增大,加以粘膜增厚水腫致聲音低沉。肋軟骨聯合處繼續生長,肋骨彎曲度消失,前端呈念珠狀,胸腔前後徑增大呈桶狀。椎體及椎間盤增大,脊柱後突或有側彎畸形,骨盆增寬,四肢長骨增粗,指(趾)骨末節骨簇端生長過度呈杵狀,故名為肢端肥大症。關節軟骨增生,關節間隙增寬,關節面有骨贅形成,這些增生性關節炎的改變,使患者有背痛及關節痛。

約1/5患者有肢端麻木,這是由於:

(1)周圍神經內纖維增生,損害神經軸,增厚的神經甚至可觸及。

(2)骨及結締組織增生過度,捕獲神經引起感覺改變和(或)肌肉萎縮。最常見的是正中神經被壓在腕管內,手麻木疼痛並無力,稱為腕管綜合徵。若影響下肢神經,可有足下垂。此外,肌電圖及肌活體組織檢查證實近端肌有肌病。

肢端肥大症高血壓發病率高。患者在40~60歲間可有不能解釋的漸進性心力衰竭。超聲心動圖發現心室壁及瓣膜肥厚,屍檢時心肌纖維增大,肌纖維被間質纖維分開。不少學者認為,這是hGH直接作用於心肌的結果。

體格檢查發現肝、脾及腎均增大。腎小球直徑增加1倍,腎小管也相應增大,致腎小球濾過率、腎小管馬尿酸最大分泌率及腎小管回吸葡萄糖量均增加 2倍以上。由於腎小管回吸磷酸鹽增加,患者可有輕度高血磷。

胰腺及胰島也可增大,胰島B細胞內充滿胰島素顆粒,糖耐量正常的患者,胰島素分泌速度增高,說明對胰島素有抵抗。約半數患者糖耐量減低,20%患者有繼發垂體性糖尿病。一般認為,只有遺傳因素上易罹糖尿病的患者方並患糖尿病。他們可有糖尿病視網膜病變,但毛細血管間腎小動脈硬化卻很少見。

由於hGH有高度內在泌乳活性,或垂體瘤也分泌PRL,40%的婦女及17%男性患者血PRL水平增高,20%婦女患者有溢乳。

垂體前葉繼發性功能減退症候群

由於垂體腺瘤壓迫正常垂體組織而引起垂體前葉繼發性功能減退。一般情況下,首先影響性腺,促性腺激素分泌減少,巨人症患者可有性幼稚症,肢端肥大症患者男性有陽萎,女性有月經紊亂或閉經,很少能完成正常妊娠。甲狀腺和(或)腎上腺功能受影響較少。這是由於腺瘤在未長大至能壓迫垂體前,已有 hGH分泌過多的臨床表現而被診斷,故繼發性甲狀腺及腎上腺功能低減較為少見。

在 hGH直接作用下組織生長活躍,對氧需要量增加,半數患者基礎代謝率增高,加以患者汗多,約1/4患者甲狀腺腫大,臨床上似有甲狀腺功能亢進的表現。但患者的特異甲狀腺功能檢查包括甲狀腺攝131I率、血清甲狀腺激素及促甲狀腺激素水平均正常。手術發現甲狀腺多為結節性甲狀腺腫,並無甲狀腺功能亢進的組織學改變。少數晚期患者可有繼發性甲狀腺功能低減。

患者垂體促腎上腺皮質激素(ACTH)的分泌足夠維持腎上腺皮質基礎皮質醇的分泌。腎上腺皮質增厚,尿17-羥皮質類固醇排量正常或增高,但血漿皮質醇水平正常。用甲吡酮測試ACTH儲備功能常有降低。晚期ACTH分泌減少,可有繼發性腎上腺皮質功能低減。極個別患者可同時有ACTH及皮質醇分泌過多的臨床及實驗室表現。

垂體周圍組織受壓症候群

此臨床表現依賴於蝶鞍的形狀、結構及鞍隔的完整情況,以及垂體腫瘤的性質及其對附近結構壓迫的方向和程度。

(1)頭痛。早期因鞍內張力增高,牽及鞍隔及硬腦膜上神經末梢或附近的大血管而致眼後及額顳部頭痛。晚期腫瘤伸及第3腦室,顱壓增高,可有全頭痛,伴噁心、嘔吐及視乳頭水腫。

(2)視功能改變。垂體腺瘤向前上方壓迫視交叉和(或)其血管,患者視力模糊並減退,可先發生於一側眼,繼而波及另側眼。出現的視野缺損以雙眼顳上或顳側偏盲最常見。若視神經纖維持續受壓,可有繼發萎縮而致失明。垂體微腺瘤患者可有視野缺損。

(3)其他。當垂體瘤向外擴充套件至海綿竇時,可累及第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ及Ⅴ顱神經的1、2 枝、向上壓迫下丘腦可出現食慾亢進、肥胖、睡眠及體溫調節障礙等。

診斷

除臨床表現外首先應證實有過多hGH分泌,用放射免疫分析法及放射受體分析法測定血 hGH水平及活性。2/3患者血hGH空腹值<50μg/L,但可高達數千μg/L。患者24小時內血漿hGH水平波動少,無與睡眠相關的hGH分泌高峰。口服葡萄糖後血hGH水平不被抑制,此試驗可鑑別生理及環境因素引起的高 hGH血癥和GH分泌瘤。部分患者經促甲狀腺激素釋放激素(TRH)興奮後血hGH水平增高,這是由於GH瘤細胞表面有異常的TRH受體,此試驗可用以預測手術後病情復發的可能性,是“GH瘤腫瘤標誌”。

血 hGH水平與肢端肥大症病情不完全相關。這是因為:

(1)測定血hGH水平次數過少,不能完全反映全日hGH分泌量。

(2)全身組織及骨骼過度生長的臨床表現是累積性的,短期顯著升高的 hGH水平所致的臨床表現可比長期輕度增高者為輕。

(3)組織對 hGH的反應隨年齡而不同,年輕患者的反應常更大些。

(4)腺瘤的出血和栓塞可使血hGH水平下降,但患者的臨床表現是過去分泌的hGH的累積結果,雖血hGH水平下降,已不能或不能完全消退。雖有以上情況,血hGH水平的測定仍是觀察病情的最可靠指標。

肢端肥大症患者血清生長介素 (SMC)水平升高。患者經治療後若血空腹hGH水平下降,但血清SMC水平仍高,反映患者全日hGH分泌量仍高於正常。

治療

目的:

(1)抑制或去除分泌過多hGH的垂體腺瘤或增生組織,從而改善hGH過多對全身臟器和代謝的影響,防止或減輕併發的糖尿病、高血壓、心臟病等。

(2)減輕垂體瘤對垂體及其周圍組織的壓迫,尤其是對視交叉及其供應血管的壓迫和侵蝕。治療方法有手術治療、垂體放射治療和藥物治療。

手術治療

20世紀末採用經蝶途徑顯微外科垂體瘤切除術,微腺瘤及非侵襲大腺瘤的手術治癒率達2/3,侵襲性大腺瘤的治癒率約為 1/2。選擇性垂體腺瘤切除後以hGH為指標,治癒的患者仍有10~20%復發,垂體瘤鞍上擴充套件明顯經蝶途徑不易切除者可用經額途徑切除。

垂體放射治療

可作為首選治療或用於手術未愈患者的輔助治療。過去多用普通深部X射線或60Co射線治療。20世紀末,60Co應用迴旋加速器α粒子束、質子束等治療。垂體放射治療療效緩慢,須5年以上方達最大療效,但是近半數患者同時罹垂體前葉功能低減。放射性核素 198Au及90Yb經蝶竇植入蝶鞍,療效在70~90%左右,但因治療劑量不宜掌握,較少應用。

藥物治療

溴隱亭等多巴胺激動劑可使半數肢端肥大患者血hGH水平下降50%,但僅有20%患者血hGH水平降至正常範圍,溴隱亭用量大,同時分泌PRL的垂體GH瘤比單獨分泌hGH者療效更好。由於療效不顯著,劑量大時副反應也大,藥物價格昂貴,此藥一般不作為首選治療藥物。新合成的生長抑素激動劑SMS201-995,它的半衰期延長至90分鐘,抑制hGH和胰島素的作用比值比生長抑素提高20倍,臨床應用約2/3患者臨床進步,血hGH水平明顯下降,目前正嚴格觀察其長期療效、副作用及垂體瘤有無縮小。

參考文章

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