艾司洛爾在圍術期的應用進展

一、藥理學

1、 艾司洛爾的藥代動力學
艾司洛爾是一種超短效的β受體阻滯劑，化學式為甲基3-[4-2-羥基-3-異丙胺（丙氧基）苯基]丙酸酯鹽酸鹽，由於其側鏈的酯結構易被酯酶水解，血漿內半衰期只有10 min，只能靜脈給藥，口服無效。總清除率285 ml/min，超過正常肝血流量（20 ml/kg），分佈半衰期t1/2 為8 min，艾司洛爾連續輸注後10～30 min內達到穩態血藥濃度（Css），若給予適當負荷劑量，可在5分鐘內達到Css。在50～400 μg•kg-1•min-1應用範圍內，隨著輸注速率的增加，其CSS呈比例升高，當以50、150、或400 μg•kg-1•min-1輸注時，其CSS分別為0.164、0.563或1.59 μg/ml。艾司洛爾的β受體阻滯作用與血藥濃度呈正比，因此給藥後數分鐘即可獲得臨床所期望的效應，並能根據臨床狀況的變化及時調整劑量，而在停止艾司洛爾輸注後，β阻滯作用10～20 min內就消失。

2、 艾司洛爾的藥效學
艾司洛爾是一種選擇性的β1受體阻滯劑，通過競爭性阻滯心臟β1受體，抑制對腎上腺素能刺激的反應，對支氣管和血管平滑肌的β2受體作用輕微。但在大劑量（超過300 μg•kg-1•min-1）時，對β1受體的選擇性作用消失，將競爭性地阻斷β1和β2受體。在通常臨床劑量下（50～200 μg•kg-1•min-1），艾司洛爾沒有明顯的內在擬交感活性和膜穩定作用，也沒有α阻滯作用，但當劑量明顯超過以上劑量時，可產生擬交感活性和膜穩定作用[1]。艾司洛爾的電生理特點為降低竇房結的自律性，降低房室結的傳導性，對房室結不應期和房室結逆行傳導無明顯改變，對心房期、心室肌、希氏束和房室傳導無直接影響，因此，艾司洛爾較少引起嚴重的房室傳導阻滯。

二、圍術期的臨床應用

1、 控制圍術期高血壓
艾司洛爾已被有效地用於處理術中和術後的血壓升高，而且由於其短效作用，優於長效的β受體阻滯劑，艾司洛爾可降低手術刺激導致的血流動力學改變，包括收縮壓、舒張壓、平均動脈壓及心率收縮壓乘積的升高，從而減少手術刺激導致的心肌氧耗量增加，比單獨用***或硝普鈉降壓更有效，對病人更有利[2]。在全麻氣管插管和氣管拔管期間，預防性靜注艾司洛爾對控制這種應激反應十分有效。有研究表明[3]，於麻醉誘導前靜脈注射艾司洛爾，不論相對健康的患者或是缺血性心臟病患者，插管後心率和血壓波動幅度顯著低於對照組，用藥後10～15 min，心率和血壓即恢復到用藥前基礎水平。Lim等[4]在36例開顱手術氣管拔管期間分別使用艾司洛爾100 μg•kg-1•min-1和200 μg•kg-1•min-1，兩組在拔管時出現嚴重高血壓和心動過速分別為40%、8%，而對照組為92%，說明適當劑量的艾司洛爾可控制全麻氣管拔管期間應激反應。
2、 與麻醉藥物的相互關係
Ruari Orme等研究表明[5]，術中麻醉伍用丙泊酚和艾司洛爾時可明顯降低對切皮刺激的麻醉藥物需求，但艾司洛爾對丙泊酚的CP50（最低有效血漿濃度）沒有明顯影響，提示艾司洛爾與丙泊酚沒有直接的藥物相互作用，可能是通過改變丙泊酚的藥代動力學而起作用。但Johansen 等[6]研究表明，在丙泊酚、笑氣麻醉過程中，大劑量艾司洛爾（250 μg•kg-1•min-1）沒有改變血漿中丙泊酚的濃度，但使丙泊酚的CP50顯著下降，不能明顯影響異氟醚的ＭＡＣ，但可以使阿***對異氟醚ＭＡＣ的影響進一步加強，使異氟醚的ＭＡＣ進一步減少，從而使艾司洛爾顯著減少了切皮所需的麻醉用量。有學者觀察艾司洛爾對術中腦電和BIS變化時發現，艾司洛爾能明顯抑制腦皮質的腦電活動和抑制BIS的上升，而血漿中的丙泊酚和阿***濃度沒有變化，提示艾司洛爾對丙泊酚和阿***的代謝和分佈沒有明顯的影響 [7]。另外，Stanley等[8]研究提示艾司洛爾降低對切皮刺激的麻醉藥需求還可能與增強阿片類藥物鎮痛作用有關。Masaki等[9]提出麻醉過程中運用短效的β受體阻滯劑作為麻醉輔助藥物可以減少麻醉藥和阿片類藥物的需求，從而減少諸如噁心嘔吐等副作用，維持圍術期血流動力學穩定，麻醉甦醒更快，並預測可能成為對抗傷害性刺激的重要藥物。有人把艾司洛爾和尼卡地平聯合應用到門診外科手術過程中[10]，發現艾司洛爾能明顯的抑制氣管插管所致心率的上升，其作用大於對血壓的抑制，艾司洛爾和尼卡地平聯合應用則心率和血壓均能明顯得到控制。艾司洛爾不再是一種單純的β受體阻滯劑，而是作為一種麻醉輔助藥物運用到麻醉誘導和麻醉維持當中，有助於減少麻醉藥用量，減少門診手術術後鎮痛藥用量，減少副作用發生，有利於病人早期離開醫院。
有報道艾司洛爾與肌鬆藥存在明顯的相互作用。Murthy 等人用氯化琥珀膽鹼誘導氣管插管時，使用艾司洛爾發現可明顯延長氯化琥珀膽鹼的作用時間[11]，可能機制是艾司洛爾通過紅細胞內的酯酶水解，氯化琥珀膽鹼通過血漿假性膽鹼酯酶水解，而這兩種酶存在著某些密切關係，從而延長了氯化琥珀膽鹼的水解[12]。動物實驗也證明艾司洛爾能夠延長美維鬆神經肌肉的阻滯時間[13]。Ｓzmuk[14]選擇了60例ASAＩ～II級擇期手術患者，麻醉誘導前30ｓ經靜脈單次注射500 μg•kg-1艾司洛爾，結果發現羅庫溴銨的起效時間明顯延長。

3、 心肌保護作用
艾司洛爾為超短效選擇性β1受體阻滯劑，在圍術期防止心肌缺血方面非常有效，並可能減少遠期心臟事件，Wallace等[15]和Mangano等[16]證明，圍術期應用β-受體阻滯劑不僅可降低缺血事件的發生率，而且可降低術後心血管併發症的發生率。因此，目前認為該藥是控制圍術期室上性心動過速、高血壓、預防心肌缺血的首選藥物。Deng等[17]在心臟不停跳下心內直視手術中靜滴艾司洛爾，維持HR在 30-50bpm，結果顯示兩組心肌的超微結構都保持完好，但艾司洛爾組心肌線粒體、糖原和三磷酸腺苷的數量均高於對照組，說明艾司洛爾用於不停跳下心內直視手術可有效的保護心肌。其心肌保護作用的機理可能有以下幾個方面：通過其β1受體阻斷作用減少心肌細胞內ATP的消耗，降低蛋白激酶A（PKA）的活性，減少鈣離子內流，減輕缺血-再灌注引起的細胞內鈣超載；通過其抗氧自由基，減少花生四烯酸的產生，抑制血小板的聚集，對抗缺血-再灌注損傷；對抗兒茶酚胺所致的自律性升高和觸發活動增強，有效地減少再灌注後心律失常的發生。
4、 在腹腔鏡手術中的應用
全麻下行腹腔鏡手術在二氧化碳氣腹期間，由於腹內壓增加，氣道壓升高及CO2吸收入血，從而激發神經系統、內分泌系統和心血管系統的反應[18]。兒茶酚胺釋放增加，腎素-血管緊張素系統活性增強，外周阻力上升，心率增快，動脈壓上升，心肌耗氧量增加。對合並有心臟病或者有潛在性心臟病患者，氣腹時動脈壓和總外周阻力增高使心臟後負荷顯著增加，可使心室壁張力增加，加重心肌缺血，誘發心絞痛，一旦出現心動過速則加劇其危險性，嚴重者甚至出現心肌梗死和充血性心衰。艾司洛爾作為一超短效、高選擇β1受體阻滯劑，能緩解心率，降低收縮壓從而使平均動脈壓下降，降低心肌耗氧量，減弱CO2氣腹引發的腎上腺素能反應所導致的血液動力學變化 [19]，並抑制了腎素-血管緊張素系統，血管緊張素Ⅱ生成減少使腹腔內臟血管擴張[20]，抵消了高腹壓對外周迴圈阻力的不利影響，從而也減少心臟後負荷，增加腎血流量從而保持腎臟的灌注和尿量。王振等[21]報道，擇期全麻腹腔鏡膽囊切除術的患者，在氣腹前給予艾司洛爾0.5 mg/kg靜脈注射，並持續靜脈滴注50 μg•kg-1•min-1，結果艾司洛爾組平均動脈壓、心率、中心靜脈壓、心搏出量、體迴圈阻力在氣腹期間均保持穩定；而對照組平均動脈壓、心率、心搏出量、均有明顯升高在氣腹期間均明顯升高，氣腹早期體迴圈阻力也明顯升高。其它研究也表明[22]，艾司洛爾不僅可明顯減輕麻醉誘導及氣腹時應激反應，無血壓劇升或心動過速，也可抑制腎素釋放，有利於維持氣腹期間的腎功能，保護病人腎臟避免缺血性損傷。
5、 艾司洛爾與BIS
腦電雙頻譜指數***bispectral index，BIS***值的大小與鎮靜、意識、記憶有高度相關，不僅與正常生理睡眠密切相關，還能很好地監測麻醉深度中的鎮靜成分，很多研究表明BIS與主要抑制大腦皮質的麻醉藥如硫噴妥鈉、丙泊酚、依託咪酯、咪唑安定和揮發性吸入麻醉藥等的鎮靜或麻醉深度有非常好的相關性，而與***、***、阿***、***等麻醉性鎮痛藥及N2O無相關性，是監測麻醉鎮靜深度的一個重要指標。各種傷害性刺激如喉鏡檢查、氣管插管均能使BIS值上升[23]，而艾司洛爾可以有效抑制氣管插管所引起的腎上腺素反應，並呈劑量依賴性[24]，Menigaux等[25]認為在丙泊酚靜脈麻醉中，艾司洛爾對BIS的影響和阿片類藥物相似，更有學者認為[26]，在門診婦科腹腔鏡手術全麻當中，艾司洛爾替代瑞***，同樣可以維持血流動力學和BIS值穩定，有研究表明 [26，27]，在遇到傷害性刺激時，艾司洛爾不但可以抑制心血管反應，而且增加了抗傷害性刺激的能力，其可能的機制是β受體阻滯劑阻滯了中樞抗傷害性刺激的效應；有人在小鼠動物實驗中也發現[28]，當給小鼠注射甲醛溶液造成傷害性刺激時，靜注艾司洛爾可以減少小鼠傷害性刺激的表現，表明靜注艾司洛爾有抗傷害性刺激的作用。艾司洛爾不僅在靜脈麻醉誘導中，而且在七氟醚麻醉誘導中都可以降低氣管插管所引起的傷害性刺激反應，抑制血流動力學變化和BIS升高，但對氣管插管前的BIS值並沒有明顯的抑制作用[25，29]。
6、 在神經外科圍術期應用
顱腦外科手術結束後，全麻甦醒和氣管拔管對病人來說是一個非常強烈的刺激，氧耗量、血兒茶酚胺濃度、血壓、心率會顯著上升[30]，伴隨著腦血流量和血流速度增加，在這期間會出現明顯的腦充血，不利於病人甦醒和恢復[31]。Philippe等人[32]在顱腦手術結束停用麻醉藥後及拔管15 min期間用艾司洛爾控制應激反應，首量0.5 mg/kg，維持量300 μg•kg-1•min-1，取得了顯著的效果，能明顯降低腦血流量及腦充血，並證實腦充血可能由於交感神經刺激所致，而艾司洛爾抑制了這種應激反應，抑制了腦血流量和腦氧代謝率的增加。
7、不良反應
對於慢性阻塞性肺部疾患***COPD***支氣管哮喘，輕度充血性心衰和老年病人，術中應用傳統β受體阻滯藥可能增加氣道阻力，抑制心肌收縮力和減慢心率，干擾正常血流動力學，並且，可增強某些麻醉作用，加重心血管抑制和延長術後甦醒期。艾司洛爾由於高度的心血管選擇性，一般對氣道阻力影響很小，常規劑量治療COPD 病人術中心律失常時，沒有觀察到肺部副作用。由於艾司洛爾作用期短，因此可短期應用於心功能代償良好的輕度心衰病人，但對明顯心衰病人仍應避免使用。艾司洛爾最常見的不良反應主要為無症狀的低血壓，少數表現為有症狀的低血壓，可伴眩暈、頭痛、噁心或氣促，但大多為一過性的，它與該藥的輸注時間直接相關，多數患者低血壓在輸注期間或停藥後30 min內緩解，嚴重者可給予升壓藥對抗。術後的患者以及基礎心率和血壓低的患者發生與該藥有關的低血壓比例較高，這些患者使用時應加強監護。
近幾年的臨床研究及應用效果顯示，艾司洛爾是控制圍麻醉期心動過速和高血壓的理想製劑，同時可防治插管、腹腔鏡和喉鏡手術時的心血管反應.並在實行控制性降壓和心肌保護等方而均有很好的臨床效果。由於此藥在臨床麻醉中應用時間短，其在臨床麻醉中一些作用的機理還不清楚，有待進一步研究從而使其應用範圍更加廣闊