老年高血壓合併慢性腎臟病診療進展

【摘要】慢性腎臟病十分常見，我國成人發病率為9.4%。老年高血壓的慢性腎臟病發病率更高，70歲以上的高血壓合併慢性腎臟病Ⅲ期及以上者高達 30%。合併慢性腎臟病後，更需要嚴格控制血壓，但由於減少心血管疾病危險的藥物使用受限增加，導致該患病人群致殘率、致死率與醫療費用均增加。同時，由於其知曉率極低，僅佔7%，對這類患者用MDRD公式評估腎小球濾過率，檢查尿白蛋白，可以提高早期慢性腎臟病的診斷率、知曉率、用藥率，這也是延緩心腎病變進展的關鍵。合併慢性腎臟病後，抵抗性高血壓更常見。為了保護心腎，必須嚴格控制血壓及優化轉化酶抑制劑的治療。本文依據現在的進展，提出了治療對策與具體辦法。

【關鍵詞】老年高血壓；慢性腎臟病；抵抗性高血壓；轉化酶抑制劑

    慢性腎臟病十分常見，由於起病隱匿、早期症狀不明顯，知曉率極低，為7%。主要死因是心血管疾病。慢性腎臟病被認作是冠心病的高危因素。高血壓、糖尿病、代謝綜合徵已成為慢性腎臟病的重要原因。我國成人高血壓發病率為18.8%；65歲以上高血壓發病率為50%；美國70歲以上的高血壓合併慢性腎臟病Ⅲ期及以上者約30%，冠脈中層厚度增加明顯，斑塊鈣化，左室肥厚與心衰更常見，該病治療與未合併慢性腎臟病的患者相比有區別而且更復雜，致殘率、致死率更高，已引起國內外有關學者的高度重視。

流行病學

    慢性腎臟病（CKD）內涵意義近年變化很大。2005年國際腎臟病學提高腎臟病整體預後工作組提出慢性腎病的定義為：①腎臟損傷（腎臟結構或功能異常）≥3月，伴或不伴有腎小球濾過率下降，腎臟病理學檢查異常或腎臟損傷（血尿成分或影像學檢查異常）；②腎小球濾過率≤60 mL/min/1.73m2，有或無腎臟損傷。顯而易見現在的慢性腎臟病不僅包括傳統意義上的慢性腎臟疾病、乙肝等相關性腎炎、高血壓、糖尿病、腎動脈狹窄等引起的腎損害，還包括隨年齡增長引起的腎小球濾過率下降。CKD分5期，第Ⅰ期：有腎臟損害，GFR正常（≥90 mL/min/1.73m2）；第Ⅱ期：有腎臟損害，GFR輕度下降（60～89 mL/min/1.73m2）；第Ⅲ期：GFR中度下降（30～59 mL/min/1.73m2）；第Ⅳ期：GFR重度下降（15～29 mL/min/1.73m2）；第Ⅴ期：腎衰，GFR＜15 mL/min/1.73m2或行腎臟替代治療者。

    美國20歲以上的慢性腎臟病發病率為11.1%，其中Ⅰ期為3.3%；Ⅱ期為3%；Ⅲ期為4.3%；Ⅳ期為0.2%；Ⅴ期為0.3%。Kaith等作了5年的隨訪，發現Ⅱ期進展到腎替代治療為1.1%，死亡19.5%，Ⅲ期發展到Ⅴ期為1.3%，死亡為24.3%，Ⅳ期進展到Ⅴ期的為19.9%，死亡為45.7%，死亡原因主要

是心血管疾病；我國北京的調查發現40歲以上慢性腎臟病發病率為9.4%。65歲以上的人群CKDⅢ期以上為26.3%，67%的CKD初診患者血肌酐≥177μmol/L。CKD患者只佔醫療人群2%，治療費用佔總額費用的24%，其中肌酐1.8～2.5 ng/dL的患者心血管病死亡率是普通人群15倍以上，尿毒症患者的心血管死亡率是普通人群35倍以上。

    高血壓是CKD高發人群，血壓正常高值其終末期腎病發生率比一般人群高2倍，3級高血壓的終末期腎病的發病率比正常血壓者高12倍。高血壓患者年齡越大，CKD發病率越高，70歲以上CKDⅢ期以上發病率為30%左右，為60～69歲高血壓患者的2.5倍，40～59歲組的20倍，且比同年齡組的非糖尿病非高血壓人群高2～3倍。因此對老年高血壓有無慢性腎臟病應特別重視，特別是及早檢查，提高早期診斷率、知曉率和治療率，是延緩CKD進展到終末期腎病，減少高致死率、高致殘率的關鍵。

腎小球濾過率與肌酐

    CKD早期腎小球濾過率會下降，但是血肌酐不能準確預計腎小球濾過率，因為血肌酐水平受肌酐生成影響，而肌酐的腎臟排出與年齡、性別、種族等有關。老年人、女性肌肉總量減少，肌酐生成減少，儘管腎臟排洩受損，血肌酐值可以在正常範圍，如70歲老人血肌酐 88.5 mol/L時，其腎小球濾過率是正常值（100 mL/min/1.73m2）的一半，相當於青年人177 mmol/L的腎小球濾過率；黑人由於肌肉發達，肌酐生成更多，因此在任何水平的GFR均有更高的血肌酐值。有許多血肌酐在正常範圍的患者，特別是老年人，實際上腎小球濾過率已下降、已患慢性腎病，因此檢測腎小球濾過率對早期無症狀的CKD診斷非常重要。

    測腎小球濾過率有三種方法：一是用ECT，此法費用高，不能在基層運用，二是查血cystatin C，但是，影響它的因素多，其測腎小球濾過率的價值有待進一步研究。三是用公式法，有以下兩種：
1.MDRD（腎臟病飲食研究）公式
GFR=1.86×（血肌酐）-1.164×[年齡（歲）]－0.203×[0.74（若為女性）]
2.Cockcrft-Gault公式
GFR=[（140-年齡）×體重×0.85（若為女性）]/[72×血肌酐（mg/dL）]
Cockcroft-Gault公式會低估腎小球濾過率，使用價值不大，MDRD研究測定了大量患者的血肌酐、腎小球濾過率，與公式計算出的腎小球濾過率進行相關性分析，發現用此公式測出的相關性很好，可以提高早期慢性腎臟病的診斷率。為此美國病理學院和澳大利亞病理學院提出對慢性腎臟病要列出血肌酐值，同時也應寫出腎小球濾過率，特別是GFR＜60 mL/min/1.73 m2者。2006年8月AHA提出，對所有心血管患者都應該用兩個檢查來普查有無慢性腎臟病：①用MDRD公式評估腎小球濾過率（Ⅰ類建議，證據水平 B）；②檢查尿白蛋白/肌酐比值。

老年高血壓合併慢性腎病的治療

    老年高血壓一旦合併慢性腎臟病後，其恰當的處理與單純的老年高血壓有區別而且更復雜，治療涉及多科：如老年科、心血管內科、腎內科、糖尿病科、血液科、骨科等，需相關科室專家組成一個團隊，按患者的危險水平，制定個體化的綜合性治療方案，此方案的能否實施關鍵在患者的教育及患者對實施此方案的決心，以及醫務人員的最佳關懷，這是臨床上最重要也最易忽視的大問題。

    綜合治療方案包括4大部分：
    1.延緩腎臟病變的進展
①控制血壓；②使用ACEI；③控制血糖；④限制蛋白的攝入；
    2.預防併發症
①貧血；②營養不良；③骨病；④酸中毒；
    3.治療合併症和可控制的危險因素
①心臟病；②血管病；③糖尿病；④血脂紊亂；⑤吸菸；
    4.準備進行腎臟的血液淨化治療

降壓治療

高血壓的慢性腎臟病與腎動脈硬化有關，要有效的控制腎動脈硬化的發展必須嚴格控制血壓，UKPDS試驗發現SBP＞110 mmHg，微血管合併症逐漸增加，＞125 mmHg心肌梗死的危險持續增加。要有效控制腎動脈硬化的發展，平均動脈壓必須控制在100 mmHg以下，BP控制在130/80 mmHg以下，若蛋白質＞1 g/d，目標血壓必須在125/75 mmHg以下，如果能耐受，宜將收縮壓目標降至≤120 mmHg。

    要嚴格控制高血壓的慢性腎臟病，通常需3種（包括1種利尿劑）或更多的藥物來達到目標血壓。大樣本的臨床試驗中，儘管對藥物進行了逐步調節、評價依從性和影響血壓的繼發因素（如同時服用非甾體類抗炎藥，擬交感神經藥，草藥補充劑如人蔘和育享賓等），大約40%的患者SBP＞140 mmHg，10%的患者DBP＞90 mmHg，即抵抗或難治性高血壓，這種情況在中、老年（＞60歲）患者中比年青的更常見。

    有關抵抗性高血壓處理的正式研究很少，現有病例資料及經驗提示：①認真評估患者是否堅持治療；②治療劑量是否充足；③不良生活行為方式是否糾正；④有無其他影響血壓的繼發性因素，其中藥物方案不佳是多數抵抗性高血壓的原因。

    有報告認為高血壓治療不成功者均存在一定程度的不良生活方式，減重、戒菸、低鹽飲食等每種措施使血壓降低程度不大，但都有臨床意義，如每日輕快步行 30～45 min，可使BP降低4～9 mmHg；減少飲酒可使BP降低2～4 mmHg；低鹽可使尿Na排出量降低＜100 mmol/L，使BP降低2～4 mmHg。堅持隨訪提醒制度可促使患者堅持治療，使用複方製劑可增加患者的依從性及降低某些患者的治療費用。

    藥物治療上，不同作用機制的降壓藥聯合可起協同作用，由於這類患者常存在容量超負荷，最重要的手段一般是加用利尿劑或增加利尿劑用量。但是不能間斷用排鈉利尿劑（1次/d），因為可能導致腎素血管緊張素系統的反應性鈉貯留造成血壓控制不佳。

    聯合應用各種型別的藥物，其中每一種藥物應具備下述一種或多種作用：使容量超負荷減少（利尿劑或螺內脂），使增高的交感神經興奮下降（β受體阻滯劑），降低血管阻力（血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素－受體阻斷劑抑制腎素血管緊張素系統），促進平滑肌舒張（鈣通道阻滯劑）。ACEI或β受體阻滯劑加利尿劑可能抵銷利尿劑對腎素-血管緊張素系統的刺激。心得安可使腎血流量及腎小球濾過率下降、腎功能紊亂者應禁用；利血平長期應用可使腎功能紊亂，故不宜使用。

    真正的頑固性高血壓可考慮以下辦法，用以下辦法時，醫生必須首先考慮聯合應用方案的危險：
    1.雙重利尿劑療法  即螺內酯25～50 mg加雙氫克尿噻12.5～25 mg，如腎小球濾過率＜30～50 mL/min，或肌酐＞1.5 mg/dL加1種髓袢利尿劑如速尿20～80 mg/d或布美他尿（0.5～2 mg/d），此法能使收縮壓降低20～25 mmHg，舒張壓降低10～12 mmHg，血壓下降幅度大於單用一種利尿劑。
    2.雙重鈣通道阻滯劑  1種二氫吡啶類加1種非二氫吡啶類，此法與單用硝苯地平相比，可使收縮壓降低6 mmHg，舒張壓降低8 mmHg。
    3.1種ACEI與1種ARBs聯合  與其中一種相比，可使收縮壓降低5～6 mmHg。
    4.腎血管成形術  吸菸的老年高血壓患者中，特別常見的是動脈粥樣硬化性腎病，表現為腹部雜音或低鉀血癥或近期高血壓加重，做腎血管成形術和置入支架有可能改善血壓。

慢性腎臟病ACEI的優化治療

    許多有關ACEI與ARBs的大型臨床試驗均證實ACEI及ARBs有腎保護作用，其作用獨立於降壓之外，特別是在慢性腎病Ⅱ期和Ⅲ期，其作用十分顯著。最近Abbott等做的調查發現，在美國慢性腎臟病Ⅱ期與Ⅲ期僅有40％的患者使用ACEI。慢性腎臟病Ⅳ期使用ACEI僅30％，到腎病Ⅴ期使用不到 15％。使用率低的原因與醫師擔心增加危險（尤其是高鉀血癥）與不會有效（如減少腎小球濾過率的下降速度）有關。另外當肌酐≥3 mg/dL***265.2μmol/L***時，由於以往的大型臨床試驗觀察的均是Ⅲ期CKD的患者，許多指南對肌酐≥3 mg/dL ***265.2μmol/L***均不推薦使用ACEI。

    對重度慢性腎臟病能否安全應用ACEI。我國南方醫科大學侯凡凡等做了此項研究，他們觀察224例血肌酐3.1～5 mg/dL的患者，用洛丁新20 mg/d治療，平均3、4年，研究結果發現使肌酐倍增、終末期腎病或死亡率發生降低43％，蛋白尿減少52％，腎

功能減退速度降低23％，此項突破性的循證醫學研究證實了洛丁新對重度腎病患者（GFR 15～29 mL/min/1.73 m2，血肌酐3.1～5.0 mg/dL或265～442μmol/L）有腎保護作用，並發現洛丁新對腎衰患者的腎保護作用獨立於降壓作用之外。該研究未發生高鉀血癥，其中有以下經驗值得借鑑：①洛丁新用量20 mg/d，是慢性腎病最大推薦量的一半，而以往證明ACEI有腎臟保護作用的研究用的劑量是最大推薦量的15％～25％；②患者基礎蛋白攝入量約0.5 g·kg-1·d-1，鉀攝入量低，其中80％的患者接受了利尿劑治療。利尿劑可將鈉的重吸收部位新移至遠端腎單位，Na+-K+交換增加，使腎臟排出量增加，從而防止高鉀血癥的發生。作者建議慢性腎病Ⅲ期到Ⅳ期，並不需要放棄使用ACEI或ARBs治療，否則會加速終末期腎病的發生。

    其他有證據支援並可能提高ACEI治療慢性腎臟病的措施如下：
    1.將收縮壓目標降至＜120 mmHg ***取患者坐位測定值***。
    2.低鹽飲食  每日鹽攝入量90～120 mmol，約2～3 g鈉。高鹽飲食可降低ACEI或ARBs的抗蛋白尿作用。要達到低鹽攝入又不影響味覺，應給患者準備1份低鹽飲食（2 g或88 mmol/L），進食前在食物表面加鹽，讓鹽在食物表面與味蕾直接接觸，合適配量約為1/3茶匙（28 mmol鈉）。
    3.ACEI與ARBs合用  Jacobson等用代文與洛丁新合用，雖然降壓療效無進一步增加，但是蛋白尿急劇減少，安慰劑為700 mg/24 h，兩藥聯用為100 mg/24 h。代文或洛丁新單用為250 mg/24 h。Nakao等用科素亞與群多普利聯用，明顯減少發展到終末期腎病的危險。以上觀察的物件均是慢性腎臟病Ⅲ期，提示兩藥聯用可能有益，對慢性腎臟病Ⅳ期這種聯合是否有利，Wolf等正在研究。
    4．治療慢性腎臟病的合併症  可能有助於減慢腎衰的發展。如ACEI加他汀類，他汀類可增加ACEI的抗蛋白尿作用和腎保護作用。最近Strazzullo對22個他汀試驗作了薈萃分析，證實他汀類有腎保護作用外，還能降低收縮壓4～6 mmHg，對舒張壓影響不大。慢性腎臟病約半數合併貧血，約40％為無症狀性輕度貧血，9％～10%為嚴重貧血，均會加重左室肥厚，使心絞痛惡化，誘發心衰，減少運動耐量、生存質量、認知功能，促進CKD發展，使死亡成倍增加。貧血主要原因是腎臟促紅細胞生成素減少、鐵缺失及急慢性炎症，而導致 Hepcidin（一種調節鐵吸收和轉運的多肽）增加，抑制腸道吸收鐵，同時又減少巨噬細胞鐵的釋放。由於對無症狀貧血的危害認識不足，美國一項調查發現，治療率僅28.3％。用促紅細胞生成素加腸道外補充鐵劑，可以減少心血管合併症，逆轉左室肥厚，改善生存質量，減少輸血，減慢慢性腎臟病的進展，降低病死率，減少短期及遠期的致殘率，使需做透析的時間後延，對終末期腎病能減少再住院率及死亡。對CERA（持續的促紅素受體興奮劑）的初步觀察發現其治療慢性腎臟病的貧血有效、安全，且使用更方便。
    5.卡維地洛  能阻滯β1、β2及α受體，使收縮壓及周圍血管阻力下降，心輸出量正常或增加，腎灌注壓及GFR正常或增加，對血脂及胰島素抵抗無影響。2006年的 GEMINI試驗發現，它能使收縮壓下降10 mmHg，治療5月，尿白蛋白/肌酐比值明顯下降，而美託洛爾無此作用。

    另外，美國有學者發現慢性腎臟病患者肌酐水平在1.5～2.0 mg/dL時，25羥VitD水平下降，左室肥厚增加，甲狀腺肥大，腎小球球旁裝置及腎小球動脈肥厚，血中腎素與血管緊張素水平劇增，因此，適當補充Calcitriol（活性Vit D）可能有益。

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