傳染病

[拼音]:xiongxian

[英文]:thymus

由淋巴細胞組成的重要中樞免疫器官。位於人體上縱隔內,心包和大血管的前方。一般有兩葉,呈不規則的扁片三角形。青春期前胸腺逐漸增大,此後逐漸退化萎縮。胸腺是T淋巴細胞發育分化的場所,從胚胎肝或骨髓遷入的T定向幹細胞在胸腺內增殖分化,發育成熟為免疫功能細胞,再遷出胸腺,定居於末梢淋巴器官,執行T細胞免疫。故胸腺屬中樞免疫器官。

胸腺的發生和發育

胸腺由基質細胞和淋巴細胞兩部分組成。胸腺的基質細胞包括胸腺上皮網狀細胞、樹突狀細胞、單核-巨噬細胞及指狀交叉細胞。其中上皮網狀細胞起源於胚胎期第3、4對咽囊的腹側內胚層上皮,是形成胸腺的最早的細胞群。在小鼠胚胎髮育的第10日,在人胚胎髮育的第6周,已形成胸腺上皮始基,此時胸腺內無淋巴細胞。在小鼠進行的組織相容性抗原不同的鑲嵌試驗結果表明,單核-巨噬細胞及樹突狀細胞等,來源於骨髓。胸腺內的淋巴細胞稱為胸腺細胞,在胚胎早期來源於卵黃囊及肝臟,胚胎後期及生後則來源於骨髓。在小鼠胚胎髮育的第11日,在人胚胎髮育的第9周,T定向幹細胞或原胸腺細胞遷入胸腺,在胸腺中經歷不同階段的分化過程,發育為有免疫功能的T細胞,這類T細胞在小鼠胚胎髮育的第18~19日(即出生前的2~3日)才可測得。在人胚胎髮育的第18~20周,形成完整的胸腺皮質及髓質的結構,但免疫功能性T細胞出現的確切時間,尚待仔細分析。

出生後,胸腺的大小明顯地隨年齡變化,與體重相比,胸腺的相對重量在新生兒時期最大,而胸腺的絕對重量則在青春前期最大 (30~40g)。青春期後胸腺隨年齡增加而退化萎縮,老年人的胸腺重15g。從胸腺中遷出的免疫功能性T細胞,佔胸腺細胞總數的1~2%,此比例不隨年齡而異,只有遷出細胞的絕對數目減少。

胸腺的組織結構和功能

胸腺表面有結締組織被膜,內部由許多小葉組成,小葉間由結締組織形成的不完全間隔部分隔開。胸腺小葉內上皮網狀細胞借橋粒連線構織成網,胸腺細胞定居於網眼之中。小葉外層胸腺細胞密集,稱胸腺皮質。皮質內側,胸腺細胞較為疏散,稱髓質。定位於皮質及髓質層的淋巴細胞具有不同的功能成熟程度。

胸腺皮質的細胞由免疫功能不成熟的胸腺皮質細胞及基質細胞組成。

胸腺皮質細胞是不均一的細胞群,按其發育程度大致分為四類:

(1)原胸腺細胞,是剛由骨髓遷入胸腺的細胞,其表現型為CD娛、CD婣、CD彋、CD嬄、CD恌。T細胞抗原識別受體(TCR)仍為生髮系,未發生重排,不表達免疫功能。

(2)前胸腺細胞,其表現型為CD娚、 CD婣、CD彋、 CD嬄、CD恌,表達白細胞介素α(IL-2)受體,無TCRα及β鏈的基因重排,但部分有 TCRγ鏈基因重排。原胸腺細胞及前胸腺細胞佔胸腺細胞總數的1~2%,均定位於外皮質層,為體積大、分裂旺盛的淋巴母細胞。

(3)CD嬄、CD恌胸腺皮質細胞,其表現型為CD娚、CD幦、CD彋、CD嬄、CD恌、IL-2R+,在活化細胞內雙訊號的條件下 (即應用佛波脂活化蛋白激酶 C和應用鈣離子導遊劑活化鈣離子庫),部分CD-、CD恌細胞可被活化,表達分泌淋巴因子如IL-2的功能;若在活化的同時供應外源性淋巴因子如IL-2及IL-4,則部分CD嬄、CD恌細胞可分化為有低度殺傷功能的效應細胞。此群CD嬄、CD恌細胞佔胸腺細胞總數的2~3%,為分裂增殖旺盛的、定位於外皮質層的細胞。

(4)CD嬃、CD恌胸腺皮質細胞,其表現型為CD娚、CD幦、CD嬃、CD恌、TCR+/-,是胸腺皮質層的主要組成細胞,佔胸腺細胞總數的80%。在CD嬃、CD恌細胞群中,80~90%為小型細胞,其壽命只約3日,3日後死於胸腺內,體外培養不能增殖且迅速死亡,不表達 T細胞功能;用體內重組試驗,亦不能重建照射小鼠的CD嬃、CD恌胸腺細胞群,因此該細胞被視為終末的無免疫功能的細胞。10~20%的CD嬃、CD恌細胞為大型的分裂細胞,不進一步分化的潛能。

胸腺皮質層的基質細胞主要是上皮網狀細胞,胞質內有許多成束的張力絲,細胞突起之間以橋粒相連線。皮質層內有少量單核-巨噬細胞。

胸腺髓質層是由免疫功能相對成熟的髓質型胸腺細胞和基質細胞組成。

胸腺髓質細胞按表現型分為CD娚、CD幦、CD嬃、CD恌及CD娚、CD幦、CD嬄、CD恌兩亞群,其比例為 65:35%。兩亞群細胞佔胸腺細胞總數的15%。胸腺髓質細胞均已完成TCRα/β鏈的基因重排,表達功能性TCRα/β分子,其中80%可對抗原發生特異應答,表達T細胞亞群的功能。

(1)CD嬃、CD恌胸腺細胞亞群,在抗原及促有絲分裂素如刀豆蛋白A(ConA)或植物血凝素(PHA)刺激下,此群細胞分泌淋巴因子,或對B細胞提供輔助,促其增殖及分泌抗體,因而表現輔助T細胞(TH)的功能。

(2)CD嬄、CD恌胸腺髓質細胞亞群,在抗原或促有絲分裂素刺激下,及外源性淋巴因子供應下,可增殖並分化為效應T細胞,表達對靶細胞的殺傷功能,是為殺傷T細胞(Tc);或表達對其他T細胞或B細胞功能的抑制作用,是為抑制T細胞(Ts)。

胸腺髓質細胞在表現型、亞群比例及亞群功能方面,均與末梢成熟T細胞者相似,唯T細胞功能表達的程度較成熟T細胞者稍低,因此是功能相對成熟的T細胞。

約有1~2%的胸腺髓質型細胞從胸腺內遷出,定居於末梢淋巴器官及組織,此種胸腺遷出細胞,據成鼠試驗結果,已具有與末梢成熟T細胞相同程度的功能。

在胸腺髓質層基質細胞的種類較多,包括上皮網狀細胞、單核-巨噬細胞,樹突狀細胞及指狀交叉細胞。在一類胞體大的上皮網狀細胞中,戈爾吉氏體發達,可能有分泌功能。

上述胸腺內表現型及功能狀態不同的胸腺細胞亞群,是 T細胞在胸腺內經歷不同發育階段的反映。結合胚胎髮育過程中的胸腺內相應T細胞發育動態的研究,及重建照射後小鼠胸腺細胞群和T細胞免疫功能的分析,可以認為①遷入胸腺的細胞為CD嬄、CD恌,未發生 TCRα/β基因重排,不能對抗原應答,不表現T細胞功能。

(2)CD嬄、CD恌細胞經歷胸腺內發育階段,完成TCRα/β基因重排,轉錄及功能性表達,完成表達CD3分子及CD4或CD8分子,組成功能性TCR-CD3複合分子,能識別外來抗原,並形成T細胞抗原識別受體庫。

(3)分化出現T細胞亞群(CD嬃、CD恌/CD嬄、CD恌),表達相應亞群的T細胞功能。

(4)輸出免疫功能性T細胞。由此認為胸腺在T細胞發育過程中的作用是:

(1)T細胞在胸腺內分化,獲得識別外來抗原的能力(TCRα/β-CD幦)。

(2)T細胞對外來抗原的識別受組織相容性抗原(MHC)的限制,這一特點是在胸腺內獲得的。

(3)T細胞在胸腺內獲得區分“自我”和“非自我”的能力,對外來抗原應答,對自身抗原耐受。

(4)產生功能性T細胞亞群,表達輔助T細胞、殺傷T細胞及抑制T細胞等等的功能。

進入胸腺的原胸腺細胞,在胸腺內迅速增殖,在胸腺微環境的影響下,進行分化和經受嚴格的選擇,絕大部分細胞(80%)在胸腺內死亡,只有1~2%的免疫功能T細胞遷出胸腺。

作為特殊的T細胞發育器官,胸腺的微環境與T細胞發育密切相關。胸腺中的非淋巴細胞,即皮質中的上皮網狀細胞和巨噬細胞及髓質中的上皮網狀細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞和指狀交叉細胞分泌的細胞因子及這些細胞對胸腺細胞的直接作用,會影響T細胞的分化。

大鼠胸腺外皮質的上皮網狀細胞株分泌的胸腺細胞趨化因子有吸引血液中原胸腺細胞遷入胸腺的作用。胸腺皮質及髓質的上皮網狀細胞均能合成胸腺素或胸腺生成素,這些多肽分子有增強T細胞的功能作用。

在胸腺皮質層有胸腺保姆細胞,即上皮網狀細胞包繞多個CD嬃、CD恌胸腺細胞。在胸腺髓質中,CD嬄、CD恌細胞與巨噬細胞形成玫瑰花環,這些基質細胞可能有消除對自身抗原應答的作用,促使T細胞區分“自我”與“非自我”的分化。體外培養表明,胸腺上皮網狀細胞有促進CD嬄、CD恌細胞增殖的作用,且在有外源性IL-2供應的情況下,可分化為CD嬃或CD恌細胞,這表明胸腺基質細胞對胸腺細胞的分化有促進作用,胸腺基質細胞分泌的IL-1及IL-6,結合外源性IL-2的供應,亦促進CD嬄、CD恌細胞分化。

胸腺細胞本身亦構成胸腺微環境的一部分。CD嬄、CD恌早期胸腺細胞可分泌IL-2、IL-4及干擾素γ,後者可促進MHC抗原在基質細胞的表達,加強其對自身抗原的呈遞,而涉及自身耐受的形成;IL-2、IL-4等則可能與IL-1協同,促進CD嬄、CD恌細胞的增殖及分化。

胸腺疾病

先天性的胸腺不發育(迪喬治氏綜合徵)或胸腺上皮細胞的不發育(內扎洛夫氏綜合徵),均表現為T細胞數目及功能的缺失,易感染,患者常於嬰兒期死亡,移植8.5~13周齡的胚胎期胸腺,可以治療。對內扎洛夫氏綜合徵,移植胸腺上皮細胞亦有效。

胸腺細胞應答或增殖異常會導致疾病,在重症肌無力患者的胸腺中,有異常增生的對乙醯膽鹼受體(亦表達於胸腺上皮細胞)特異應答的T及B細胞,切除胸腺有一定療效。胸腺瘤是胸腺細胞癌變結果。放射線照射損傷胸腺上皮細胞,易發生胸腺細胞瘤。環孢菌素A的長期使用,亦導致胸腺髓質萎縮,使T細胞不能進一步發育,加重細胞免疫缺陷。

對嚴重聯合免疫缺陷症(SCID)及白血病患者,除可用骨髓移植重建免疫功能外,亦可輸入8.5~13周齡的胚胎肝(含成血幹細胞及定向幹細胞)結合胚胎胸腺(此時胸腺基質細胞已發育)治療。

參考文章

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