自發性細菌性腹膜炎

（spontaneous bacterial periˉtonitis，SBP）是指腹腔內或鄰近組織沒有感染灶的腹水細菌感染。1964年，Conn最先於肝硬化腹水的患者中認識了這一疾病。肝硬化是發生的最常見的基礎病。後來，人們逐漸發現也發生於急性肝衰竭及腎病綜合徵的患者 ［1］  。近來，國內很多單位先後對終末期肝病開展肝移植，使肝臟功能受損加重，並使肝移植患者圍手術期病死率增加。進一步瞭解的發病機制和治療有重要意義。

    1 流行病學和病原學

    肝硬化腹水患者入院時的發生率為10%～30% ［2］  。合併消化道出血，既往有SBP發作者及腹水蛋白水平低者，其發生率更高。暴發性肝衰竭的患者SBP發生率為19%。20世紀60年代，SBP患者病死率高達90%，隨著對該病的早期診斷以及抗生素的合理應用，目前，其病死率降為20%～40%。SBP發生後倖存者1年內複發率為40%～70%。

    致病菌常為來源於腸道的需氧的革蘭陰性菌（49.5%）及非腸源性的鏈球菌。最常見的是大腸桿菌（43%）、肺炎克雷伯菌（3.6%）和肺炎球菌（10%），厭氧菌較為罕見 ［3］  。近年來，亦有隱球菌引起SBP的報道。

　　2 發病機制

    肝硬化患者，尤其是進展期肝病患者，多種免疫防禦機制改變。門靜脈高壓時腸道運動功能減退、腸粘膜屏障受損 ［4］  ，腸道細菌過度生長 ［5］  ，腸道內細菌移位至腸繫膜淋巴結經胸導管入血或直接進入腹腔。肝硬化進展期，網狀內皮系統吞噬能力下降 ［6］  。網狀內皮系統吞噬能力下降可能與下列因素有關:（1）肝內分流，血液不經過枯伏氏細胞;（2）肝外分流，門脈血液經側支迴圈進入體迴圈;（3）枯伏氏細胞數量減少;（4）枯伏氏細胞功能受損。肝硬化患者腹水中調理素、免疫球蛋白、補體、纖維連線素及趨化因子活性減低 ［7］  ，抗菌能力下將，不能有效清除腹水中的細菌，易發生SBP。上述因素一旦出現即持續存在，因此，SBP複發率高。

　　3 臨床表現

    SBP的臨床表現多樣。多數患者起病隱匿，病情輕，最常見的症狀是腹痛和發熱。但是，相當一部分患者表現為非特異的症狀和體徵，如肝性腦病、嘔吐、腹瀉、胃腸道出血、休克及體溫下降。此外，有些患者最初僅表現為神志輕度改變、進行性的腎功能不全、以及應用利尿劑利尿效果不佳。血液檢查常提示外周血白細胞升高以及肝功能損害嚴重。大約1/3的患者出現酸中毒和腎功能不全。臨床表現為嚴重的腹腔內感染（如腸梗阻、休克）者已少見。少數患者發病迅猛，迅速死亡［1］  。

   　 4 診斷
　　SBP患者的診斷主要依靠診斷性腹腔穿刺。鑑於相當一部分SBP患者起病隱匿，而且臨床表現缺乏特異性，因此，應適當放寬診斷性腹腔穿刺的指徵。

    4.1診斷性腹腔穿刺的指徵（1）肝硬化合並腹水的患者入院時即應行腹腔穿刺，以判斷有無。（2）住院肝硬化患者如出現下列情況亦應行診斷性腹腔穿刺:①腹部體徵提示腹腔感染，如腹痛、反跳痛以及胃腸道症狀（如嘔吐、腹瀉、腸麻痺）;②全身感染的徵象，如發熱、白細胞升高或感染性休克;③沒有明確誘因的肝性腦病或迅速出現的腎功能損害。（3）肝硬化腹水合並消化道出血的患者，預防性應用抗生素之前，應行腹腔穿刺 ［8］  。

　　4.2 腹水細胞計數 腹腔感染引起炎症反應導致腹水多形核白細胞（polymorphonuclear leucocyte，PMN）增加。診斷SBP最敏感的指標是，腹水PMN計數超過250/mm 3 。血性腹水的患者（如腹水紅細胞計數大於10000/mm 3 ，因腹穿創傷、伴有腫瘤出血或嚴重的凝血功能障礙等所致），其PMN計數應該進行校正，方法是每出現250個紅細胞，應減去1個PMN（外周血中PMN與RBC的最大比例）。

    4.3 腹水培養目前，腹水離心沉澱塗片Gram染色細菌陽性率仍較低，其原因可能是SBP一般在感染早期即診斷，此時腹水中細菌濃度尚低。對於臨床表現以及腹水PMN計數提示SBP的患者，應用傳統方法進行腹水培養，陰性率為60%。因此，建議腹水培養應在患者床旁進行，腹水接種量每個培養瓶不少於10ml，並應使用血培養瓶，同時行需氧及厭氧培養，以提高腹水培養陽性率。相當一部分SBP患者，血培養是陽性的，而且其菌株與引起SBP的菌株相同。因此，腹水PMN增加的患者在予以抗生素治療前，應進行血培養。

    腹水PMN計數增加而培養陰性者被稱為“培養陰性的中性粒細胞性腹水”（culture-negative neutroˉcytic ascites，CNNA），是SBP的一種，因為患者的短期病程與長期病程同SBP患者一樣。腹水中PMN增加的患者，即使腹水培養和血培養陰性，仍應診斷SBP。這種情況被稱為“培養陰性的SBP”或“單純性SBP”。

    4.4 細菌性腹水 細菌性腹水是指腹水中有細菌定植，但無炎症反應者。其診斷依據為:腹水培養陽性，但腹水PMN計數小於250/mm 3 ，而且無全身或區域性感染證據。細菌性腹水有兩種轉歸:或為短暫的一過性可自愈的細菌性腹水（多為無症狀者），或者發展為 SBP（多為有症狀者）。細菌性腹水一旦診斷成立，應於2～3天后再次行腹穿檢查進行PMN計數及培養。根據情況進行相應處理:（1）腹水 PMN>250/mm 3 :提示細菌性腹水已進展成為SBP，應立即予以抗生素治療;（2）腹水PMN<250/mm 3 ，腹水培養持續陽性:明智的選擇是予以抗生素治療;（3）腹水PMN<250/mm 3 ，腹水培養陰性:細菌性腹水自行緩解，無需處理。

    腹水培養陽性，腹水PMN<250/mm 3 且有腹腔感染徵象者，一般數日內即進展為SBP。這些患者應予以恰當的抗生素治療。

    4.5 繼發性腹膜炎肝硬化腹水患者發生的腹腔感染主要為SBP。少數患者發生的細菌性腹膜炎繼發於腹腔內臟器的穿孔或急性炎症。出現下列情況之一應考慮繼發性腹膜炎:（1）治療無效者，即治療過程中再次行腹腔穿刺腹水PMN無顯著下降者;（2）腹水中分離出一種以上細菌者，尤其是發現厭氧菌或真菌者;（3）腹水有兩項下列表現者:葡萄糖<50mg/dl，蛋白濃度>10g/L，LDH>血清水平。此外，CEA或AP升高也提示繼發性腹膜炎 ［9］  。一旦懷疑繼發性腹膜炎，應立即進行相應的輔助檢查，並加用針對厭氧菌及腸球菌的抗生素。必要時，應進行剖腹探查。

5 治療

    5.1 抗生素治療 腹水多形核細胞計數超過250/mm 3 ，SBP診斷成立，即應予以經驗性治療。抗生素的選擇應考慮以下因素:應覆蓋常見的致病菌，其在腹水中能達到最低抑菌濃度，且無腎毒性。

    5.1.1 頭孢菌素 治療SBP最常用的頭孢菌素是頭孢噻肟。1985年之前，治療SBP的常用方案是氨苄西林加妥布黴素，這種方案常引起腎毒性和二重感染。Fekisart等通過一項隨機對照研究證實，頭孢噻肟治療SBP優於氨苄西林加妥布黴素，而且沒有腎毒性和二重感染的危險。最近的研究顯示，頭孢噻肟2g bid，連用5天，腹水中即可達到有效藥物濃度，治療有效。此外，已口服喹諾酮類預防的患者發生SBP時，應用頭孢噻肟治療也有效。頭孢噻肟的抗菌譜包括革蘭陽性球菌及對喹諾酮類耐藥的革蘭陰性桿菌。其他頭孢菌素，如頭孢三嗪、頭孢他定、頭孢去甲噻肟療效與頭孢噻肟差異無顯著性 ［10］  。

　　5.1.2 羥氨苄青黴素加克拉維甲酸 聯合應用羥氨苄青黴素和克拉維甲酸（安滅菌）1.2g qid，對85%的SBP患者有效。最近的研究顯示，其療效等同於頭孢噻肟。此治療方案的一個顯著優點是費用低 ［11］  。

    5.1.3 喹諾酮類藥物 一項隨機對照研究顯示，口服氧氟沙星0.4g q12h與靜脈應用頭孢噻肟2g q6h相比較，感染緩解率、治療時間、生存率差異均無顯著性。國際腹水俱樂部建議無併發症的SBP患者及既往未應用喹諾酮類藥物預防性治療的患者，可應用此類藥物治療。最近，一項隨機對照研究顯示，靜脈應用環丙沙星2天后改為口服5天，與靜脈給藥7天療效相同 ［12］  。此外，對β-內醯胺類抗生素過敏的SBP患者可選用喹諾酮類藥物。

    5.1.4 氨基糖苷類藥物 鑑於此類藥物腎毒性發生率較高，已經不作為治療SBP的首選經驗性用藥。

    5.2 白蛋白治療 約1/3的SBP患者發生腎功能損害。有人認為其原因為SBP使肝硬化患者已受損的肝功能進一步惡化，腎素血管緊張素醛固酮活性增加，腎臟血管收縮，有效灌注減少所致 ［13］  。預防方法為靜脈應用白蛋白擴容。白蛋白用量:SBP確診後前6h即應予以白蛋白1.5g/kg，第3天給予1g/kg。一項多中心的隨機對照研究顯示，單純應用頭孢噻肟治療的SBP患者，33%出現腎功損害，而聯合應用白蛋白治療者，腎功能損害發生率僅為10%，住院病死率分別為28%和10% ［14］。同時，該研究證實聯合應用白蛋白及抗生素治療者，血漿腎素活性低於正常水平;而單用抗生素者，血漿腎素活性增加。對於進展期肝病或有腎功損害者，應用白蛋白效果較好。但是，對於白蛋白的藥理作用、能否減少其用量以及能否以較為便宜的擴容劑代替其作用，還需要進一步研究。

    5.3 治療反應評價治療後，SBP緩解者，其全身情況迅速改善。如果患者全身情況無明顯改善，抗生素治療48h後，應重複腹腔穿刺檢查。腹水多形核白細胞下降超過25%提示抗生素選擇恰當。如果腹水多形核白細胞計數不減少，應按照經驗或根據腹水培養及藥敏結果更換抗生素，而且應警惕繼發性細菌性腹膜炎。

    5.4 考慮安排肝移植 SBP發作後存活的患者，其預後仍很差。第1次SBP發作後的1年及2年存活率分別為30%～50%和25%～30%。而肝移植患者的存活率則高得多，先進單位肝移植患者1年存活率達85%～90%，5年存活率達75%～80%。因此，Bac等建議肝硬化患者如果合適應儘快行肝移植手術 ［15］  ，即SBP應當成為決定肝移植的時機和優先權的因素之一。

    6 預防

　　預防SBP復發:SBP發作後存活的患者1年內複發率為40%～70%。長期服用諾氟沙星，可以將SBP的1年複發率由68%降至20%。因此，國際腹水俱樂部建議長期口服諾氟沙星400mg qd，直至患者腹水消退或肝移植或患者死亡，以預防SBP復發。預防SBP的發生:腹水總蛋白是預測SBP發生的一項獨立的指標。Runyon通過前瞻性研究住院的肝硬化患者發現腹水蛋白低於10g/L者SBP發生率為15%，腹水蛋白高於10g/L者SBP發生率僅為2%。隨訪3年後發現，腹水蛋白高於 10g/L者SBP發生率可忽略不計。因此，此類患者無須預防SBP的發生。美國肝病研究協會建議對於腹水蛋白低於10g/L者，住院期間應予以抗生素預防性治療。

    肝硬化的患者發生上消化道出血後數天內有併發包括SBP在內的各種細菌感染的危險。因此，肝硬化合並上消化道出血的患者無論有無腹水均應予以抗生素預防感染。國際腹水俱樂部建議口服諾氟沙星400mg bid至少7天 ［8］  ;英國胃腸道學會則建議口服環丙沙星500mg bid7天。

    近來研究顯示，嚴重的脾功能亢進（PLT<75000/mm 3 ，WBC<2000/mm 3 ）也是SBP的獨立的危 險因素。對於嚴重的脾功能亢進者，應預防性給予抗生素預防SBP的發生 ［16］  。

    總之，是肝硬化腹水的一種常見的嚴重併發症，其起病隱匿、臨床表現多變，而且複發率、病死率均較高。因此，臨床醫生應高度警惕，適當放寬診斷性腹腔穿刺的指徵和改善腹水培養方法是早期診斷SBP的有效措施。一旦診斷明確，即應予以抗生素治療，同時予以白蛋白治療可以提高療效。SBP發生後倖存者預後很差，合適的患者應考慮肝移植。發生過SBP的所有患者均應長期口服諾氟沙星預防SBP復發。合併消化道出血、腹水蛋白低於10g/L、嚴重脾功能亢進的肝硬化患者應予以抗生素治療，預防SBP的發生。