慢性粒細胞白血病染色體核型分析及其臨床意義
作者：楊頡 劉竹珍 吳春梅 趙洪國 陳兵 管洪在
【摘要】 目的 探討慢性粒細胞白血病（CML）不同病期染色體核型特點及其臨床意義。方法 採用R顯帶技術對124例CML病人進行了常規染色體核型分析，並動態觀察部分病人病程進展中染色體核型的變化。結果124例病人中，Ph染色體陽性***Ph+***佔93.55％***116/124***，Ph染色體陰性（Ph-）佔***5％（8/124）。Ph+病人中，94.83％***110/116***為典型Ph染色體易位，即t***9;22******q34;q11***；5.17％***6/116***為變異型Ph染色體。11.21%（13/116）的Ph+病人出現額外染色體，其中慢性期、加速期和急變期額外染色體的檢出率分別為7.48%***8/107***、33.33%（1/3）和66.67%（4/6）,加速期和急變期額外染色體的檢出率明顯高於慢性期***χ2=19.285，P<0.01***。額外染色體以+8、2Ph、-21和i（17q）多見。個別病例同時存在多個異常克隆，多見於CML急變期。結論 CML病人病程中繼發額外染色體的異常改變與其病程進展密切相關，染色體核型分析對CML的診斷、治療及預後判斷具有重要意義。
慢性粒細胞白血病***CML***是起源於多能幹細胞的惡性骨髓增殖性疾病。90%以上CML病人白血病細胞中有恆定的、特徵性的Ph染色體，其中絕大多數為典型易位即t***9;22******q34;q11***，少數病人可有變異易位（包括簡單變異易位和複雜易位）。隨著病情進展，加速期和急變期病人可發生染色體核型演變，即出現Ph染色體以外的克隆性染色體異常[1]。染色體核型分析對CML的診斷、治療、病情監測及預後判斷具有重要的價值[2]。現將124例CML病人染色體核型分析結果報告如下。
1 資料與方法
124例CML病人為青島大學醫學院附屬各醫院門診及住院治療的病人，其中男 76例，女48例；年齡13～74歲，平均42歲。慢性期 114例，加速期3例，急變期7例（3例初診時為慢性期，分別於5個月～3年後急變）。CML的診斷和分期參照文獻標準[3]。
1.2 染色體分析方法
採用骨髓細胞短期培養法（24 h）或外周血不加 PHA的短期培養法制備染色體標本，然後採用熱處理姬姆薩R顯帶技術進行核型分析，113例病人分析10～20個分裂中期細胞，11例病人分析細胞數少於10個。核型異常參照人類細胞遺傳學國際命名體制***ISCNI991***中的有關規定進行描述。124例CML病人共做 148例次染色體檢查，其中大多數病例僅做 1次，部分病例作了2～3次檢查。
2 結果
2.1 染色體的核型特點
本文124例病人中，Ph染色體陽性***Ph+***116例***佔93.55％***，Ph染色體陰性***Ph-***8例***佔***5％***。其中慢性期病人中有107例Ph+***佔86.29%***，3例加速期病人均為Ph+***佔2.42%***，急變期病人中6例Ph+***佔4.84%***。 Ph+病人中，94.83％***110/116***為典型 Ph染色體易位，即t***9;22******q34;q11***，5.17％***6/116***為變異型染色體易位，如t***13;22******q33;q11***、t***11;22******p15;q11***、t***9;22;18******q34;q11;q21***和t***1;22;7******p36;q11;q22***等。
2.2 染色體核型演變特點
116例Ph+病人中有13例（11.21%）出現額外染色體，其中8例為慢性期病人，佔慢性期病人總數的7.48%***8/107***；1例為加速期病人，佔加速期病人總數的33.33%（1/3）；急變期病人4例，佔急變期病人總數的66.67%（4/6），加速期和急變期額外染色體的檢出率明顯高於慢性期***χ2=19.285，P<0.01***，額外染色體以+8、2Ph、-21和i（17q）多見。3例病人同時存在2個異常克隆，1例病人同時存在3個異常克隆，這些病人均多見於急變期。
3 討論
CML是一種造血幹細胞的高度異質性疾病，Ph染色體是其最特異的染色體異常，由此而產生的bcr/abl基因重排是CML較為特徵性的分子標誌，也是客觀準確地確定CML的主要依據[1]。文獻報道，大約93％的CML病人Ph染色體陽性，7%的病人Ph染色體陰性。我們所檢測的124例病人中Ph染色體陽性病人佔93.55％，陰性病人佔***5%，與文獻報道一致[4]。對於Ph-的CML可進一步分為Ph***-***bcr?abl***+***和Ph***-***bcr?abl***-***，前者仍屬於Ph+的CML，後者可能並非真正的CML，而是不典型的其他骨髓增殖性疾病[5]。由此可見，染色體及融合基因的檢測不僅有助於CML的診斷和鑑別診斷，而且可以對其進行細胞遺傳學分型，細胞遺傳學分型對CML的治療具有重要的臨床價值。
有資料顯示，在Ph+的CML中，大約有94%病人有典型的Ph易位，而僅有約6%病人發生變異型Ph染色體易位，包括簡單變異易位（22號與非9號之間的易位）和複雜變異易位（3條或更多條染色體易位）。在變異易位的病例中除Y染色體外，所有其他染色體均可被累及[6,7]。本研究結果與上述文獻結果基本一致，大約94.83％的CML病人為典型 Ph染色體易位，5.17％為變異易位，如t***13;22******q33;q11***、t***11;22******p15;q11***、t***9;22;18******q34;q11;q21***和t***1;22;7******p36;q11;q22***等。簡單易位的分子生物學研究結果顯示，位於9號染色體長臂上的abl癌基因總是受累，都存在9q34和22q21的易位，表明簡單變異易位實際上都存在著 9q34和 22q21的易位，也就是說所有的簡單變異型 Ph染色體都可以看作是一定的檢測手段檢測不出來的複雜變異型 Ph染色體[8,9]。由此可見，變異易位和複雜易位都有共同的分子病理學改變，因此二者在臨床、血液學表現和預後特徵等方面幾乎沒有區別。
一般認為，在CML急變時70%的病人常出現額外染色體的改變，最多見的改變依次為+8, 2Ph和i***17q***。CORTES等[9]報道，慢性期、加速期和急變期CML病人核型演變的發生率分別為7.5%、40.0%、80.0%。本文CML病人慢性期、加速期和急變期核型演變的發生率分別為10.28%、66.67%和83.33%，與文獻基本相似。本文還顯示存在2個或3個異常克隆者主要見於急變期，這說明染色體核型演變主要和CML病情進展相關。最常見的額外染色體異常依次為+8、2Ph、-21和i（17q），三者可單獨或聯合出現，以+8合併2Ph最多見。另外，我們的臨床隨訪還顯示，部分病人檢出額外染色體異常時，臨床上尚無急變徵象，表明核型演變往往和急變同時或更早發生。因此，CML病程中監測染色體核型的改變對預測CML病情進展及預後判斷有一定價值。
一般而言，Ph染色體存在於CML的整個病程中，常規化療對其無明顯影響。但近來研究顯示，Ph染色體的消長與治療有一定的相關性，部分病人經骨髓移植或某些化療藥物治療後Ph+細胞的百分比有所下降，少數甚至完全轉陰[10]。因此，CML病程中進行染色體核型監測還有助於判斷療效。
【參考文獻】
[1]許文榮,王建中. 臨床血液學與檢驗 [M]. 第4版.北京：人民衛生出版社, 2007:268?272.
[2]姜道滋,陳志妹,樓基餘,等. 1 193例慢性粒細胞白血病細胞及分子遺傳學分析[J]. 中華血液學雜誌, 2007,28:1?5.
[3]張之南. 血液病診斷及療效標準[M]. 第2版.北京:科學技術出版社, 1998: 219?221.
[4]HEIM S, BILLSTROM R, KRISTOFFERSSON U, et al. Variant Ph translocation in chronic myeloid leukemia[J]. Cancer Genet Cytogenent, 1985,18:215?227.
[5]薛永權,過宇,顧建明,等. Ph染色體陰性和少見Ph易位慢性粒細胞白血病的細胞遺傳學及分子生物學研究[J]. 中華醫學雜誌, 1993,73:209?212.
[6]AGSSAD M, OREB G, ZABED L. Karyotype analysis in chronic myelogenous leukemia. A three?year experience at the American University of Beirut Medical Center[J]. J Med Liban, 1998,46:16?19.
[7]HAGEMEIJER A, BARTRAM C R, SMITE M E, et al. Is the chromsomeal region 9q34 always involved in variant of the Ph translocation[J]? Cancer Genet Cytogenet, 1984,13:1?16.
[8]ISHIHARA T, MINAMIHISAMATSU M. The Philadephia chromosome, considerations based on studies of variant Ph translocations[J]. Cancer Genet Cytogenet, 1988,32:75?92.
[9]CORTES J E, TALPAZ M, GILES F, et al. Prognostic significance of cytogenetic clonal evolution in patients with chro?nic myelogenous leukemia on imatinib mesylate therapy[J]. Blood, 2003,101:3794?3800.
[10]王術國,管洪在,扈新花，等. 慢性粒細胞白血病smac和survivin基因表達及意義[J]. 青島大學醫學院學報, 2008,44***1***:51?53.
【摘要】 目的 探討慢性粒細胞白血病（CML）不同病期染色體核型特點及其臨床意義。方法 採用R顯帶技術對124例CML病人進行了常規染色體核型分析，並動態觀察部分病人病程進展中染色體核型的變化。結果124例病人中，Ph染色體陽性***Ph+***佔93.55％***116/124***，Ph染色體陰性（Ph-）佔***5％（8/124）。Ph+病人中，94.83％***110/116***為典型Ph染色體易位，即t***9;22******q34;q11***；5.17％***6/116***為變異型Ph染色體。11.21%（13/116）的Ph+病人出現額外染色體，其中慢性期、加速期和急變期額外染色體的檢出率分別為7.48%***8/107***、33.33%（1/3）和66.67%（4/6）,加速期和急變期額外染色體的檢出率明顯高於慢性期***χ2=19.285，P<0.01***。額外染色體以+8、2Ph、-21和i（17q）多見。個別病例同時存在多個異常克隆，多見於CML急變期。結論 CML病人病程中繼發額外染色體的異常改變與其病程進展密切相關，染色體核型分析對CML的診斷、治療及預後判斷具有重要意義。
慢性粒細胞白血病***CML***是起源於多能幹細胞的惡性骨髓增殖性疾病。90%以上CML病人白血病細胞中有恆定的、特徵性的Ph染色體，其中絕大多數為典型易位即t***9;22******q34;q11***，少數病人可有變異易位（包括簡單變異易位和複雜易位）。隨著病情進展，加速期和急變期病人可發生染色體核型演變，即出現Ph染色體以外的克隆性染色體異常[1]。染色體核型分析對CML的診斷、治療、病情監測及預後判斷具有重要的價值[2]。現將124例CML病人染色體核型分析結果報告如下。
1 資料與方法
124例CML病人為青島大學醫學院附屬各醫院門診及住院治療的病人，其中男 76例，女48例；年齡13～74歲，平均42歲。慢性期 114例，加速期3例，急變期7例（3例初診時為慢性期，分別於5個月～3年後急變）。CML的診斷和分期參照文獻標準[3]。
1.2 染色體分析方法
採用骨髓細胞短期培養法（24 h）或外周血不加 PHA的短期培養法制備染色體標本，然後採用熱處理姬姆薩R顯帶技術進行核型分析，113例病人分析10～20個分裂中期細胞，11例病人分析細胞數少於10個。核型異常參照人類細胞遺傳學國際命名體制***ISCNI991***中的有關規定進行描述。124例CML病人共做 148例次染色體檢查，其中大多數病例僅做 1次，部分病例作了2～3次檢查。
2 結果
2.1 染色體的核型特點
本文124例病人中，Ph染色體陽性***Ph+***116例***佔93.55％***，Ph染色體陰性***Ph-***8例***佔***5％***。其中慢性期病人中有107例Ph+***佔86.29%***，3例加速期病人均為Ph+***佔2.42%***，急變期病人中6例Ph+***佔4.84%***。 Ph+病人中，94.83％***110/116***為典型 Ph染色體易位，即t***9;22******q34;q11***，5.17％***6/116***為變異型染色體易位，如t***13;22******q33;q11***、t***11;22******p15;q11***、t***9;22;18******q34;q11;q21***和t***1;22;7******p36;q11;q22***等。
2.2 染色體核型演變特點
116例Ph+病人中有13例（11.21%）出現額外染色體，其中8例為慢性期病人，佔慢性期病人總數的7.48%***8/107***；1例為加速期病人，佔加速期病人總數的33.33%（1/3）；急變期病人4例，佔急變期病人總數的66.67%（4/6），加速期和急變期額外染色體的檢出率明顯高於慢性期***χ2=19.285，P<0.01***，額外染色體以+8、2Ph、-21和i（17q）多見。3例病人同時存在2個異常克隆，1例病人同時存在3個異常克隆，這些病人均多見於急變期。
3 討論
CML是一種造血幹細胞的高度異質性疾病，Ph染色體是其最特異的染色體異常，由此而產生的bcr/abl基因重排是CML較為特徵性的分子標誌，也是客觀準確地確定CML的主要依據[1]。文獻報道，大約93％的CML病人Ph染色體陽性，7%的病人Ph染色體陰性。我們所檢測的124例病人中Ph染色體陽性病人佔93.55％，陰性病人佔***5%，與文獻報道一致[4]。對於Ph-的CML可進一步分為Ph***-***bcr?abl***+***和Ph***-***bcr?abl***-***，前者仍屬於Ph+的CML，後者可能並非真正的CML，而是不典型的其他骨髓增殖性疾病[5]。由此可見，染色體及融合基因的檢測不僅有助於CML的診斷和鑑別診斷，而且可以對其進行細胞遺傳學分型，細胞遺傳學分型對CML的治療具有重要的臨床價值。
有資料顯示，在Ph+的CML中，大約有94%病人有典型的Ph易位，而僅有約6%病人發生變異型Ph染色體易位，包括簡單變異易位（22號與非9號之間的易位）和複雜變異易位（3條或更多條染色體易位）。在變異易位的病例中除Y染色體外，所有其他染色體均可被累及[6,7]。本研究結果與上述文獻結果基本一致，大約94.83％的CML病人為典型 Ph染色體易位，5.17％為變異易位，如t***13;22******q33;q11***、t***11;22******p15;q11***、t***9;22;18******q34;q11;q21***和t***1;22;7******p36;q11;q22***等。簡單易位的分子生物學研究結果顯示，位於9號染色體長臂上的abl癌基因總是受累，都存在9q34和22q21的易位，表明簡單變異易位實際上都存在著 9q34和 22q21的易位，也就是說所有的簡單變異型 Ph染色體都可以看作是一定的檢測手段檢測不出來的複雜變異型 Ph染色體[8,9]。由此可見，變異易位和複雜易位都有共同的分子病理學改變，因此二者在臨床、血液學表現和預後特徵等方面幾乎沒有區別。
一般認為，在CML急變時70%的病人常出現額外染色體的改變，最多見的改變依次為+8, 2Ph和i***17q***。CORTES等[9]報道，慢性期、加速期和急變期CML病人核型演變的發生率分別為7.5%、40.0%、80.0%。本文CML病人慢性期、加速期和急變期核型演變的發生率分別為10.28%、66.67%和83.33%，與文獻基本相似。本文還顯示存在2個或3個異常克隆者主要見於急變期，這說明染色體核型演變主要和CML病情進展相關。最常見的額外染色體異常依次為+8、2Ph、-21和i（17q），三者可單獨或聯合出現，以+8合併2Ph最多見。另外，我們的臨床隨訪還顯示，部分病人檢出額外染色體異常時，臨床上尚無急變徵象，表明核型演變往往和急變同時或更早發生。因此，CML病程中監測染色體核型的改變對預測CML病情進展及預後判斷有一定價值。
一般而言，Ph染色體存在於CML的整個病程中，常規化療對其無明顯影響。但近來研究顯示，Ph染色體的消長與治療有一定的相關性，部分病人經骨髓移植或某些化療藥物治療後Ph+細胞的百分比有所下降，少數甚至完全轉陰[10]。因此，CML病程中進行染色體核型監測還有助於判斷療效。
【參考文獻】
[1]許文榮,王建中. 臨床血液學與檢驗 [M]. 第4版.北京：人民衛生出版社, 2007:268?272.
[2]姜道滋,陳志妹,樓基餘,等. 1 193例慢性粒細胞白血病細胞及分子遺傳學分析[J]. 中華血液學雜誌, 2007,28:1?5.
[3]張之南. 血液病診斷及療效標準[M]. 第2版.北京:科學技術出版社, 1998: 219?221.
[4]HEIM S, BILLSTROM R, KRISTOFFERSSON U, et al. Variant Ph translocation in chronic myeloid leukemia[J]. Cancer Genet Cytogenent, 1985,18:215?227.
[5]薛永權,過宇,顧建明,等. Ph染色體陰性和少見Ph易位慢性粒細胞白血病的細胞遺傳學及分子生物學研究[J]. 中華醫學雜誌, 1993,73:209?212.
[6]AGSSAD M, OREB G, ZABED L. Karyotype analysis in chronic myelogenous leukemia. A three?year experience at the American University of Beirut Medical Center[J]. J Med Liban, 1998,46:16?19.
[7]HAGEMEIJER A, BARTRAM C R, SMITE M E, et al. Is the chromsomeal region 9q34 always involved in variant of the Ph translocation[J]? Cancer Genet Cytogenet, 1984,13:1?16.
[8]ISHIHARA T, MINAMIHISAMATSU M. The Philadephia chromosome, considerations based on studies of variant Ph translocations[J]. Cancer Genet Cytogenet, 1988,32:75?92.
[9]CORTES J E, TALPAZ M, GILES F, et al. Prognostic significance of cytogenetic clonal evolution in patients with chro?nic myelogenous leukemia on imatinib mesylate therapy[J]. Blood, 2003,101:3794?3800.
[10]王術國,管洪在,扈新花，等. 慢性粒細胞白血病smac和survivin基因表達及意義[J]. 青島大學醫學院學報, 2008,44***1***:51?53.
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